Prog Neurobiol：暨大曲宜波/张力团队报道突触可塑性调控新机制
平面细胞极性（PCP）通路是影响神经前体细胞命运决定、神经管闭合、轴突导向和神经元分化等脑发育过程的关键分子机制。在PCP家族核心成员中，Celsr2蛋白不仅影响了脑发育过程，其在成体前脑包括海马、皮层等区域均存在着高丰度表达。暨南大学曲宜波课题组近期工作指出了海马CA1区域Celsr2蛋白对突触稳态和社交记忆的影响（Mol Psychiatry 2022），但对于在成体皮层区域广泛表达的Celsr2蛋白的功能还知之甚少。
近日，暨南大学曲宜波课题组，联合暨南大学张力课题组，结合转录组学、双光子结构/功能在体成像、在体光纤记录、电生理、行为学等手段，发现了Celsr2蛋白在小鼠运动皮层中促进成体神经元突触新生，并调控皮层-纹状体环路活动性和运动学习。进一步的分子机制研究揭示了Celsr2可能通过影响突触前囊泡释放和突触后致密部结构完整性，从而调控神经可塑性。上述成果以“Planar cell polarity protein Celsr2 maintains structural and functional integrity of adult cortical synapses”为题，于2022年9月8日在线发表于Progress in Neurobiology (IF=10.9)期刊。
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基于Celsr2敲除小鼠中存在运动学习能力缺陷，本研究首先利用双光子结构成像，发现Celsr2基因敲除可降低运动皮层树突棘新生率，并伴随突触相关结构蛋白的表达下调；而通过单细胞膜片钳记录，发现了基因敲除小鼠存在兴奋-抑制失稳态，即兴奋性突触传导下降而抑制性传导增强。这些证据说明了Celsr2蛋白对突触结构和功能可塑性的调控作用。
在了解Celsr2对皮层突触结构和功能的调节后，研究者对运动皮层（M1）-背侧纹状体（DS）这一和复杂运动技能学习密切相关的环路活动性进行了在体记录。通过双光子钙成像，我们发现运动皮层锥体神经元钙活动性在Celsr2敲除小鼠中明显下降；同时，利用在体实时光纤记录方法，对M1投射到DS的纤维末梢进行了记录，同样发现了敲除动物在运动学习中活动性的下调。上述结果表明了Celsr2可维持正常的皮层运动环路功能。
随后，研究者进一步对Celsr2可能影响的下游分子通路进行了研究。通过转录组学测序等手段，筛选了一个可能介导突触可塑性的分子Pla2g4e。值得注意的是，研究发现，在Celsr2敲除小鼠中过表达Pla2g4e，可以有效缓解皮层树突棘发生障碍和M1-DS环路功能异常。此外，Celsr2全敲小鼠的运动相关异常表型，可以在M1局部敲低Celsr2基因的动物模型中重现，充分说明了Celsr2在运动皮层可塑性中的关键作用。
综上，本项研究揭示了Celsr2蛋白在调控成年皮层突触结构和功能可塑性方面的重要作用。具体而言，Celsr2蛋白可能通过影响突触后结构蛋白和谷氨酸受体表达，并介导Pla2g4e蛋白影响突触前的囊泡释放等过程，来调控皮层突触的结构发生及功能重塑，进而维持正常的运动学习功能。这一研究揭示了Celsr2这一经典的神经发育因子在成体突触可塑性中的关键作用。
论文工作由暨南大学曲宜波课题组、张力课题组，依托“中枢神经再生”教育部重点实验室平台完成。本项目获得了科技部“脑科学与类脑研究”重大专项、国家自然科学基金面上项目、广州市脑科学专项等基金资助。论文共同第一作者为暨南大学博士生李存正和香港大学-暨南大学联合培养博士生韦计安。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2022.102352